吲哚生物碱是一类数量巨大而结构多样的天然产物。来源于夹竹桃科植物的echitamine/akuammiline类吲哚生物碱具有复杂而有趣的化学结构以及抗炎、抗菌和抗肿瘤等多种生物活性，引起了合成化学家的密切关注。该类生物碱的代表性成员之一echitamine的发现可以溯至1875年，但至今其全合成仍颇具挑战性。最近，中国科学院上海有机化学研究所生命有机化学国家重点实验室李昂课题组的研究人员与先正达公司的研究人员通过合作实现了该生物碱家族中包括echitamine在内的7个成员的集约式全合成 (Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 6053)。通过对该类生物碱的化学结构和生源关系的系统分析，他们发现该家族成员deacetylakuammiline可以作为一个共同中间体，用来合成结构更为复杂的其他成员。这些分子之间的内在合成关联见图1。

　　在前期对于同源生物碱aspidodasycarpine和lonicerine的全合成 (J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 3982) 的基础上，研究人员首先利用银催化内炔环化和分子内吲哚烷基化反应制备了一个五环中间体，再通过C？O键切断和C？N键形成反应构建了deacetylakuammiline的核心结构，然后经过羟醛缩合反应和氧化态调整实现了deacetylakuammiline和akuammiline的全合成。值得一提的是，上述内炔环化反应是李昂课题组在虎皮楠生物碱合成中使用的端炔环化反应 (J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 14893) 的拓展。将deacetylakuammiline转化为相应的三级胺氮氧化物，随后分别经历Polonovski？Potier反应和[1,2]-Meisenheimer重排反应两种途径，均获得了echitamine的核心结构，进而实现了N-demethylechitamine和echitamine的全合成，显示了古老的氮氧化物化学在复杂天然产物合成中的威力。此外，从deacetylakuammiline出发，通过不同的串联反应途径，分别实现了含有四氢喹啉结构的rhazicine和含有四氢呋喃并吲哚啉骨架的pseudoakuammigine的全合成。上述工作为echitamine/akuammiline类生物碱的靶点识别和机制研究提供了物质基础，也为其生物合成途径的解析提供了有益的线索。

　　此项研究受到了中国科学院战略性先导科技专项 (B类)、国家杰出青年科学基金、先正达公司等的资助。

　　图1. 部分echitamine/akuammiline生物碱家族成员之间的合成关联